Vznik Mikulova se zpravidla klade na počátek 12. století, kdy zde byla založena trhová osada, jež se v roce 1279 dočkala povýšení na městečko a v roce 1410 na město. Na místě románského a gotického hradu vznikl v 17. století zámek.
Mikulov byl od konce 13. do konce 16. století v držení Lichtenštejnů, poté patřil až do konce 19. století Ditrichštejnům, kteří vlastnili zámek a velkostatek do roku 1945, kdy také zámek vyhořel.
Ve zdejším zámku byly po bitvě u Slavkova dojednány (2. prosince 1805) předběžné podmínky míru mezi Francií a Rakouskem. A 61 let poté, po porážce rakouských vojsk v bitvě u Sadové, tu 26. července 1866 podepsali příměří mezi Rakouskem a Pruskem, tzv. Mikulovské příměří.